Overview and strategy of FDA GMP audit for Sunscreen manufacturers_ Dr. Bihn Nguyen(Wynnes Consulting)

 

[코스인코리아닷컴 권태흥 기자] 빈 응구엔(Dr. Binh Nguyen)은 전 FDA CDER 및 ORA 소속 약사 및 감사관 출신으로 윈게이트컨설팅(Wynngate Consulting)을 설립했다. 이 회사는 △ FDA 규제 대응 컨설팅(FDA-483, warning letter 등) △ GMP 품질 시스템 구축 △ 모의 감사 및 내부 교육 △ 복합 제형 제품 컨설팅 등을 수행한다. 그는 세미나에서 AI 기반 전자품질 감사 플랫폼 ieQip을 소개해 주목을 받았다. 이는 제약, 바이오, 의료기기 산업에서 FDA 방식의 감사와 규제 대응 자동화 설계 프로그램이다. 

 

그는 “규제 대응은 단순한 문서 작업이 아니라, 품질을 지속적으로 개선하고 환자에게 안전한 제품을 제공하는 과정”이라고 강조하며, “ieQip을 통해 기업들이 자율적이고 지속가능한 품질 시스템을 구축할 수 있다”고 소개했다. 

 

Alternative methods on skin sensitization risk assessment(Sensitization point of departure from alternative methods)_ Dr. Mihwa Na(Estee Lauder)

 

에스티로더의 나미화(Mihwa Na) 박사는 '피부 감작성 위해평가 대체시험법'(Alternative methods on skin sensitization risk assessment - sensitization point of departure from altenative methods) 을 발표했다. 

나미화 박사는 에스티로더의 동물실험 금지 정책 준수를 위한 대체시험법 개발을 주도하고 있다. 발표에서 나 박사는 “피부 감작성은 알레르기 접촉 피부염(ACD)에 의한 면역 반응으로, 화학물질이 피부에 반복적으로 접촉할 때 발생한다. 전체 인구의 15~20%가 니켈, 향료, 방부제 등으로 인해 ACD를 경험하며 환경 오염도 원인이 될 수 있다”라고 말했다. 

 

그는 대체시험법의 3가지 key event로 ① 분자 개시 사건(molecular initiating event): 감작성 물질이 피부 단백질의 핵친화성 부위에 공유 결합 ② 각질형성세포의 활성화: 염증성 사이토카인 분비 ③ 수지상세포 활성화: 항원 제시 및 면역 반응 유도 등을 예시했다. 이것이 대체시험법의 감작성 포인트다. 

 

이에 따라 ➊ DPRA(Direct Peptide Reactivity Assay): 공유 결합 능력 평가 → OECD TG 442C ➋ KeratinoSens™: 각질형성세포의 활성화 측정 → OECD TG 442D ➌ h-CLAT (Human Cell Line Activation Test): 수지상세포 활성화 평가 → OECD TG 442E 등 ‘in chemico' 시험법이 개발됐다.   

 

OECD 시험 가이드라인 497은 피부 감작성 평가를 위한 비동물시험에 기반한 정의된 접근법(defined approaches, DA)을 공식적으로 규정한 최초의 국제 지침이다. 이는 in silico, in chemico, in vitro 등을 조합하고, 고정된 데이터 해석 절차(DIP)를 통해 결과를 도출하는 등 단일 시험법의 한계를 극복하고 보다 정확한 피부 감작성 평가를 가능하게 한다. 

 

나미화 박사는 GARDskin Dose-Response를 설명했다. 이는 피부 감작성(Skin Sensitization)의 강도(potency)를 평가하기 위한 비동물시험 기반 in vitro 분석법이다. 기존 GARDskin 시험법(OECD TG 442E, 497)을 확장하여, 물질이 피부 알레르기를 유발하는 농도 임계값(cDV₀)을 정량적으로 도출할 수 있도록 설계됐다. 

 

현재 1만 4천종 이상의 피부 과민성 우려 물질이 EU 시장에 유통 중이라고 한다. 이들 물질의 정량적 평가가 가능해짐에 따라 화장품의 규제 대응에 유용하다. 이 시험법은 OECD 시험 가이드라인(TGP 4.106)에 포함되어 있다. 

 

Alternative methods on skin sensitization risk assessment(Dermal sensitization threshold)_ Dr. Mihwa Na
(Estee Lauder)

 

다음날 발표에서 나미화 박사는 피부 감작성 위해평가 대체시험법('altenative methods on skin sensitization risk assessment')에서 DST(Dermal Sensitization Threshold)를 TTC와 유사한 구조로 재정의하고 있다. 

 

DST는 피부 감작성 유발 가능성이 낮은 물질에 대해 μg/cm²/day 단위의 노출 역치를 설정한다. TTC는 구조 기반 분류(Cramer Class, DNA 반응성, 발암성 등)에 따라 μg/kg/day 단위의 전신 노출 역치를 설정한다. 둘다 노출량이 특정 역치 이하일 경우 위해 가능성이 낮다고 판단한다. 

 

그는 DST도 노출량 기반(PoD, point of departure)의 독성 역치 설정이 가능하다고 강조한다. 즉 DST를 피부 감작성에 특화된 TTC 모델로 볼 수 있다는 것이다. 그는 in vitro 음성 결과를 보완하는 보수적 기준으로 DST를 제안한다. DST 값에 따라 물질을 고강도/저강도 감작성 유발 물질로 분류한다. 특히 자료 부족 물질, 천연물, 신규 화합물에 유용하다고 말했다. 

국내 식물 추출물의 TTC 적용에 따른 위해성 평가_ 임경민 교수(이화여자대학교)

이화여대 임경민 교수는 ‘국내 식물 추출물의 TTC 적용에 따른 위해성 평가’를 발표했다. 이는 독성 자료가 부족한 물질에 대해 노출량 기반으로 안전성을 예측하는 방법이다. 임 교수는 식물 추출물의 복합성과 성분 정보 부족 문제를 해결하기 위해 TTC를 적용했다. 즉 2.3 μg/kg/day 이하의 노출량이면 독성 우려가 낮다고 간주되며, 성분 전체 확인 없이도 안전성 확보가 가능하다고 했다.   

 

임 교수는 ‘모든 물질은 독성을 가질 수 있지만 일정 용량 이하에서는 독성이 나타나지 않는다. TTC는 그 안전한 용량을 과학적으로 제시해준다“라고 말한다. 또 TTC는 최소한의 독성 자료로도 안전성을 확보할 수 있는 실용적인 도구라고 강조한다. 

 

현재 화장품 위해평가에서 TTC(Threshold of Toxicological Concern) 접근법은 자료가 부족한 성분의 안전성을 평가하는 데 매우 유용한 도구로 주목받고 있다. 특히 천연물 추출물, 신규 원료, 복합 성분 등 기존 독성 자료가 충분하지 않은 경우에 TTC는 보수적이고 과학적인 기준을 제공하여 제품 개발과 규제 대응을 동시에 만족시킬 수 있는 전략으로 활용된다. 

 

우리나라를 비롯 아시아는 식물 추출물이나 한방 성분 등 천연물 기반 원료를 많이 사용하지만 독성자료가 부족해 안전성 평가에 어려움을 겪고 있다. TTC는 노출량이 TTC 역치 이하일 경우 안전하다고 간주된다. 식약처도 2023년 ‘화장품 성분 안전성 평가 정보집’에서 TTC 접근법을 활용한 국내 천연물 성분의 안전성 평가 사례를 수록하고 있다. Read-across와 함께 TTC를 병행하여 자료 부족 성분의 위해도 결정에 활용된다. 중국, 미국 등 해외 규제기관도 TTC 기반 평가를 수용하고 있다. 

 

실제 ▲ EU CPNP 등록 시 CPSR 보고서 작성에 TTC 활용 가능 ▲ 미국 MoCRA 법(2023): 제품 출시 전 안전성 입증 필요 → TTC로 보완 ▲ 중국 화장품감독관리조례(2021~2024): 신원료 및 기능성 제품에 TTC 기반 평가 요구를 수용하고 있다. 

 

또한 TTC는 차세대 위해평가(NGRA, Next Generation Risk Assessment)의 핵심 도구로 사용되며, 노출 기반, 인간 중심, 가설 기반 평가를 통해 TTC와 NAMs(in vitro, in silico)가 통합되고 있다. 

 

TTC 모델은 1996년 먼로(Munro)가 1996년 TTC 개념을 최초로 정립한 논문을 발표하며 시작됐다. 그는 613개 화학물질의 독성데이터를 분석해 Cramer Class 분류 체계와 TTC 역치를 설정했다. 2000년대에 Kroes가 TTC를 식품 안전성 평가에 적용했으며, 유럽식품안전청(EFSA)과 협력하여 TTC의 규제 적용 가능성을 확대했다. 

 

Boobis, Renwick 등이 TTC의 발암성, 유전독성 예외 처리 기준을 정립해 TTC의 과학적 타당성 강화에 기여했다. Safford가 2008년 TTC 개념을 피부감작성(DST)에 적용하며 향료 산업에서 TTC 기반 QRA 모델을 제안했다. 

 

현재 대한화장품산업연구원은 화장품 원료의 안전성 예측 평가 시스템인 CSP(Cosmetic Safety Prediction System)를 운영 중이다. 이 플랫폼은 화장품 기업에 제품 개발 및 수출 과정에서 안전성 관련 정보를 쉽게 확보하고 활용할 수 있도록 구축됐다.

 

주요 기능은 ① 미국 MN-AM사와 협력하여 개발된 Chemtunes ToxGPS와 연계되어 원료의 독성 데이터를 기반으로 안전성을 예측. QSAR(Quantitative Structure-Activity Relationship), WoE(Weight of Evidence) 등의 과학적 모델을 활용해 신뢰도 높은 결과 제공 ② 미국 EPA, FDA, 유럽 REACH, 일본 HESS 등 주요 기관의 독성 데이터베이스에 접근할 수 있어 국제 수출을 위한 규제 대응에 유용 ③ 화장품 원료의 INCI(국제화장품성분명)로 검색하면 관련 논문과 보고서를 열람할 수 있어 연구 및 제품 개발에 도움 ④ 대한화장품산업연구원의 KCII CIS 포털(cis.kcii.re.kr)과 연동, 원료 검색, 독성 예측, 규제정보 열람, 보고서 출력 등 다양한 기능을 이용 가능하다.   

CSP 시스템을 통해 △ 유럽, 미국 수출의 규제 원료 여부 사전 확인 △ 국내 미등재 원료를 사용할 경우 QSAR 기반 독성 예측 등을 할 수 있다. 연구원은 CSP 활용 교육을 통해 실무자들이 직접 시스템을 사용해보며 Read-Across 접근법, TTC(독성임계치) 등을 실습할 수 있다.  

 

이번 국제심포지엄에는 CSP 시스템을 구축한 MN-AM의 Chris Barber 박사가 참석해 KCII-CSP의 안전성 평가 적용에 대해 설명했다. 

 

그는 “in silico 접근법은 NGRA(차세대위해평가) 작업 흐름에서 사용하는 구성 요소다. 화장품 성분 안전성 평가에서 in silico 접근법이 어떻게 활용될 수 있는지를 보여주는 다양한 사례들이 제시되어 있다. 불확실성은 적용 영역(applicability domain), 모델 성능(model performance) 및 유사체 품질(analogue quality) 등의 개념을 통해 찾아낼 수 있다. 대한화장품산업연구원의 CSP 시스템은 in silico 안전평가 수행하기에 편리한 플랫폼을 제공한다”라고 설명했다.